Missouri, 1863. En pleine guerre de Sécession, la ferme des James est saccagée par une patrouille nordiste. Leur brutalité marque au fer rouge le jeune Jesse, qui n'aspire plus qu'à se venger! Fervent partisan de la cause du Sud, il rejoint les Bushwackers de Bloody Bill, Anderson dans leur guérilla meurtrière, apprenant à piller, voler et tuer sous couvert d'une morale viciée par le traumatisme de la guerre civile. Au rétablissement de la paix, la rancoeur, le sentiment d'injustice et l'humiliation de la défaite le précipitent dans une carrière criminelle. Dans une surenchère de la violence, les quinze années qui suivent voient s'enchaîner les braquages de banques, les attaques de trains et de diligences, les règlements de comptes et les chevauchées sauvages' Jesse, son frère Frank et leur gang sont devenus les ennemis publics numéro un d'un pays qui peine à panser ses blessures, une partie de l'opinion sudiste voyant en lui un héros populaire, une sorte de justicier au grand coeur s'en prenant aux nantis pour venger l'honneur des vaincus.